Metastasis

Metastasis adalah penyebaran sel kanker dari lokasi asalnya ke bagian tubuh lain sehingga terbentuk tumor sekunder. Proses ini merupakan salah satu ciri biologis utama keganasan dan menjadi penyebab penting morbiditas serta kematian pada penderita kanker. Metastasis berbeda dari invasi lokal, karena melibatkan perpindahan sel tumor melalui jaringan, pembuluh darah atau pembuluh limfa, kemudian pertumbuhan pada organ yang berjarak dari tumor primer.

Berkas:Brain - CT scan - Metastatic pulmonary adenocarcinoma Case 239 (7603361920).jpg

Metastasis — Sumber: Wikimedia Commons (lisensi bebas)

Mekanisme umum

Metastasis berlangsung melalui rangkaian tahap biologis yang saling berkaitan. Sel kanker mula-mula memperoleh kemampuan untuk melepaskan diri dari massa tumor primer, menembus jaringan di sekitarnya, memasuki sirkulasi, bertahan dalam lingkungan baru, keluar dari pembuluh, dan berkembang menjadi koloni sekunder. Rangkaian ini sering disebut sebagai kaskade metastatik dan tidak semua sel kanker yang memulainya mampu menyelesaikan seluruh tahap tersebut.

Pada tahap invasi lokal, sel tumor mengalami perubahan adhesi antarsel dan interaksi dengan matriks ekstraseluler. Salah satu perubahan yang banyak diteliti adalah proses epithelial–mesenchymal transition atau transisi epitel–mesenkimal, yang dapat meningkatkan kemampuan bergerak dan menembus jaringan. Enzim seperti matriks metaloproteinase turut membantu menguraikan komponen matriks ekstraseluler dan membran basal.

Sel kanker kemudian dapat memasuki pembuluh darah melalui proses intravasasi atau memasuki pembuluh limfa melalui saluran limfatik. Di dalam sirkulasi, sel tumor menghadapi tekanan aliran, kekurangan perlekatan, dan serangan sistem imun. Sebagian sel dapat bertahan dengan membentuk agregat bersama trombosit atau sel lain, sehingga terlindung dari kerusakan mekanis dan pengenalan imun.

Setelah mencapai organ lain, sel kanker harus menempel pada dinding pembuluh dan keluar dari aliran darah. Proses keluarnya sel dari pembuluh disebut extravasation atau ekstravasasi. Selanjutnya, sel tersebut menghadapi tumor microenvironment yang berbeda dari lingkungan tumor primer. Kemampuan beradaptasi terhadap kondisi lokal menentukan apakah sel akan mati, tetap tidak aktif, atau berkembang menjadi metastasis yang terdeteksi secara klinis.

Jalur penyebaran

Penyebaran metastasis dapat terjadi melalui beberapa jalur anatomis. Jalur hematogen menggunakan pembuluh darah dan sering dijumpai pada sarkoma serta berbagai karsinoma. Jalur limfogen berlangsung melalui pembuluh limfa menuju kelenjar getah bening regional, sedangkan penyebaran melalui rongga tubuh, seperti rongga peritoneum atau pleura, disebut penyebaran transkoelomik.

Organ tertentu lebih sering menjadi lokasi metastasis karena pola aliran darah, struktur pembuluh, karakteristik molekuler, dan kecocokan antara sel tumor dengan lingkungan organ tersebut. Hati, paru-paru, tulang, dan otak merupakan lokasi metastasis yang umum pada berbagai jenis kanker. Namun, pola penyebaran sangat bergantung pada asal tumor, subtipe histologis, perubahan genetik, serta stadium penyakit.

Konsep seed and soil atau “benih dan tanah” menjelaskan bahwa keberhasilan metastasis ditentukan oleh kesesuaian antara sel kanker sebagai “benih” dan organ sasaran sebagai “tanah”. Sel tumor dapat mengirimkan sinyal yang mempersiapkan organ tertentu sebelum kedatangannya. Perubahan awal ini dikenal sebagai pembentukan pre-metastatic niche dan melibatkan faktor yang dilepaskan oleh tumor primer, sel imun, serta komponen matriks ekstraseluler.

Tahapan biologis utama

Secara ringkas, tahapan penting dalam metastasis meliputi:

1. Perubahan sifat sel tumor yang meningkatkan kemampuan invasi dan migrasi.
2. Pelepasan sel kanker dari tumor primer.
3. Invasi ke jaringan sekitar dan masuk ke pembuluh darah atau pembuluh limfa.
4. Ketahanan sel kanker selama berada dalam sirkulasi.
5. Perlekatan pada endotel pembuluh di organ sasaran.
6. Ekstravasasi dan kolonisasi jaringan baru.
7. Pembentukan pembuluh darah baru serta pertumbuhan tumor sekunder.

Kolonisasi merupakan tahap yang sangat menentukan karena sebagian besar sel kanker yang mencapai organ jauh tidak berhasil membentuk metastasis. Beberapa sel dapat memasuki keadaan dormansi, yaitu keadaan tidak aktif atau membelah dengan sangat lambat. Dormansi dapat berlangsung dalam waktu lama sebelum sel kembali tumbuh, misalnya akibat perubahan mikrolingkungan, penurunan pengawasan imun, atau perubahan sinyal molekuler.

Faktor molekuler dan seluler

Metastasis dipengaruhi oleh perubahan pada gen yang mengatur proliferasi, apoptosis, adhesi sel, pergerakan, perbaikan DNA, dan respons terhadap lingkungan. Perubahan pada onkogen dan gen penekan tumor dapat memberi sel kanker keunggulan untuk bertahan hidup dan menyebar. Walaupun demikian, metastasis biasanya bukan akibat satu perubahan genetik tunggal, melainkan hasil akumulasi perubahan genetik dan epigenetik.

Angiogenesis atau pembentukan pembuluh darah baru membantu tumor memperoleh oksigen dan zat gizi. Pembuluh darah yang terbentuk di dalam tumor sering memiliki struktur tidak teratur dan permeabilitas tinggi, sehingga memudahkan masuk dan keluarnya sel kanker. Faktor pertumbuhan endotel vaskular merupakan salah satu kelompok sinyal yang berperan dalam proses tersebut.

Mikrolingkungan metastasis terdiri atas fibroblas, sel imun, sel endotel, matriks ekstraseluler, dan berbagai molekul sinyal. Sel-sel tersebut dapat mendukung atau menghambat pertumbuhan metastasis. Makrofag terkait tumor, misalnya, dapat membantu invasi, angiogenesis, dan penekanan respons imun dalam keadaan tertentu, sedangkan limfosit sitotoksik dapat menghancurkan sebagian sel tumor.

Manifestasi klinis

Gejala metastasis bergantung pada organ yang terkena, jumlah lesi, ukuran tumor, dan gangguan fungsi organ. Metastasis ke tulang dapat menimbulkan nyeri, patah tulang patologis, atau peningkatan kadar kalsium darah. Metastasis ke paru-paru dapat menyebabkan batuk, sesak napas, atau nyeri dada, sedangkan metastasis ke otak dapat menimbulkan sakit kepala, kejang, gangguan penglihatan, atau perubahan fungsi neurologis.

Metastasis hati sering kali tidak menimbulkan gejala pada tahap awal, tetapi dapat menyebabkan penurunan nafsu makan, penurunan berat badan, nyeri perut, atau gangguan fungsi hati. Penyebaran ke kelenjar getah bening dapat tampak sebagai pembesaran kelenjar, meskipun pembesaran tersebut juga dapat disebabkan oleh infeksi atau kondisi nonkanker. Gejala klinis harus ditafsirkan bersama pemeriksaan penunjang dan riwayat penyakit.

Diagnosis

Diagnosis metastasis dilakukan melalui kombinasi pemeriksaan klinis, pencitraan, dan analisis jaringan. Pemeriksaan pencitraan dapat mencakup tomografi terkomputasi, pencitraan resonansi magnetik, ultrasonografi, tomografi emisi positron, atau pemindaian tulang. Pemilihan metode bergantung pada jenis kanker primer dan organ yang dicurigai terkena.

Biopsi dapat digunakan untuk memastikan bahwa suatu lesi merupakan metastasis dan bukan tumor primer baru atau kelainan jinak. Pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia membantu menentukan asal sel tumor. Pada keadaan tertentu, pemeriksaan molekuler digunakan untuk mengidentifikasi perubahan genetik yang dapat membantu pemilihan terapi atau memperkirakan perjalanan penyakit.

Penatalaksanaan

Penatalaksanaan metastasis ditentukan oleh jenis kanker primer, jumlah dan lokasi metastasis, kondisi umum pasien, karakteristik molekuler tumor, serta terapi yang pernah diberikan. Terapi sistemik dapat berupa kemoterapi, terapi hormonal, terapi target, atau imunoterapi. Tujuannya dapat berupa mengendalikan pertumbuhan tumor, memperpanjang kelangsungan hidup, mengurangi gejala, dan mempertahankan kualitas hidup.

Terapi lokal, seperti pembedahan, radioterapi, ablasi, atau embolisasi, dapat dipertimbangkan pada metastasis yang terbatas atau menimbulkan gangguan tertentu. Radioterapi sering digunakan untuk mengurangi nyeri akibat metastasis tulang atau menangani lesi otak. Pembedahan dapat bermanfaat pada pasien terpilih dengan jumlah metastasis terbatas dan penyakit primer yang terkontrol.

Perawatan paliatif merupakan bagian penting dalam penanganan metastasis, baik ketika terapi antikanker aktif diberikan maupun ketika tujuan perawatan beralih terutama pada kenyamanan pasien. Pengendalian nyeri, sesak napas, mual, gangguan tidur, kecemasan, dan masalah nutrisi perlu dilakukan secara terpadu. Dukungan psikologis, sosial, dan spiritual juga dapat membantu pasien serta keluarganya menghadapi penyakit lanjut.

Prognosis dan pencegahan

Prognosis pasien dengan metastasis sangat bervariasi. Faktor yang memengaruhinya meliputi jenis dan stadium kanker, lokasi metastasis, jumlah lesi, kecepatan pertumbuhan, respons terhadap terapi, serta kondisi umum pasien. Sebagian kanker metastatik dapat dikendalikan dalam jangka panjang, sedangkan kanker lain berkembang cepat meskipun telah mendapat berbagai terapi.

Pencegahan metastasis terutama dilakukan melalui pencegahan kanker, deteksi dini, pengobatan tumor primer sesuai pedoman, dan pemantauan setelah terapi. Berhenti merokok, menghindari paparan karsinogen yang diketahui, menjaga berat badan sehat, melakukan aktivitas fisik, serta mengikuti program skrining yang sesuai dapat menurunkan risiko beberapa jenis kanker. Namun, tidak semua metastasis dapat dicegah karena prosesnya dipengaruhi oleh faktor biologis yang kompleks dan belum sepenuhnya dipahami.