Transtiretin

Transtiretin adalah sebuah protein pengikat yang terdapat dalam plasma darah manusia dan berperan penting dalam transportasi tiroksin (T4) dan retinol (vitamin A) melalui ikatannya dengan protein pengikat retinol. Protein ini disintesis terutama oleh hati dan pleksus koroid di otak. Nama "transtiretin" berasal dari kemampuannya mentranspor tiroksin dan retinol. Transtiretin memiliki struktur tetramerik yang relatif stabil, namun pada kondisi tertentu dapat mengalami misfolding yang mengarah pada pembentukan amiloid.

Struktur dan Fungsi

Transtiretin merupakan protein tetramer dengan massa molekul sekitar 55 kDa. Setiap monomer tersusun dari rantai polipeptida berukuran 127 asam amino. Protein ini memiliki dua situs pengikatan untuk tiroksin yang terletak di antara dimer-dimer monomernya. Selain itu, transtiretin juga berperan dalam membawa retinol secara tidak langsung melalui interaksinya dengan retinol binding protein (RBP). Fungsi utama transtiretin meliputi:

1. Mengikat dan mengangkut tiroksin dalam darah.
2. Menstabilkan dan mengangkut retinol melalui kompleks dengan RBP.
3. Memberikan kontribusi pada regulasi metabolisme vitamin A.

Sintesis

Sintesis transtiretin terjadi di hepatosit di hati dan di sel epitel pleksus koroid otak. Ekspresi transtiretin di otak berperan dalam suplai hormon tiroid ke sistem saraf pusat, yang penting untuk perkembangan dan fungsi normal otak. Regulasi sintesisnya dipengaruhi oleh kadar hormon tiroid, asupan vitamin A, dan kondisi fisiologis tertentu.

Peran dalam Transportasi Hormon

Transtiretin memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap tiroksin dibandingkan thyroxine-binding globulin (TBG), tetapi karena konsentrasinya yang lebih tinggi di plasma, ia tetap menjadi kontributor signifikan transportasi hormon tiroid. Protein ini bekerja dalam keseimbangan dengan TBG dan albumin untuk menjaga distribusi dan ketersediaan hormon tiroid dalam tubuh.

Keterlibatan dalam Penyakit

Mutasi pada gen TTR, yang mengkode transtiretin, dapat menyebabkan amiloidosis herediter, suatu kondisi di mana protein salah lipat dan membentuk fibril amiloid yang menumpuk di jaringan. Penyakit ini dapat memengaruhi jantung, saraf perifer, dan ginjal. Bentuk sporadis dari amiloidosis transtiretin juga dapat muncul seiring bertambahnya usia, dikenal sebagai amiloidosis transtiretin tipe liar.

Amiloidosis Transtiretin

Amiloidosis transtiretin (ATTR) adalah salah satu bentuk amiloidosis sistemik. Pada ATTR herediter, mutasi gen TTR mengganggu stabilitas tetramer transtiretin, menyebabkan monomer terlepas dan mengalami misfolding. Pada ATTR tipe liar, proses misfolding terjadi tanpa adanya mutasi genetik, biasanya pada pria lanjut usia, dan sering kali mengenai jantung (ATTR kardiomiopati).

Diagnosis

Diagnosis ATTR melibatkan kombinasi pemeriksaan klinis, pencitraan, dan konfirmasi melalui biopsi jaringan yang menunjukkan deposit amiloid. Pemeriksaan yang digunakan dapat meliputi MRI, echocardiography, dan scintigraphy dengan penanda radioaktif. Analisis genetik digunakan untuk mengidentifikasi mutasi pada kasus herediter.

Terapi

Pilihan terapi untuk ATTR meliputi:

1. Transplantasi hati pada kasus herediter tertentu untuk menghentikan produksi transtiretin bermutasi.
2. Penggunaan obat penstabil transtiretin seperti tafamidis yang menghambat disosiasi tetramer.
3. Terapi berbasis RNA interference (RNAi) atau antisense oligonucleotide untuk menurunkan produksi transtiretin.
4. Penatalaksanaan suportif untuk gejala kardiovaskular dan neuropati.

Peran dalam Penelitian

Transtiretin juga menjadi fokus penelitian terkait hubungannya dengan penyakit Alzheimer. Beberapa studi menunjukkan bahwa transtiretin dapat berinteraksi dengan peptida beta-amiloid dan mungkin memiliki efek protektif dalam mencegah agregasi beta-amiloid di otak. Hal ini membuka kemungkinan penggunaan transtiretin atau analognya sebagai agen terapi neurodegeneratif.

Variabilitas Genetik

Gen TTR terletak pada kromosom 18q12.1. Lebih dari 120 mutasi telah diidentifikasi, masing-masing dengan manifestasi klinis yang berbeda. Misalnya, mutasi Val30Met sering menyebabkan neuropati perifer, sedangkan mutasi Val122Ile lebih sering dikaitkan dengan kardiomiopati.

Stabilitas Struktur

Stabilitas tetramer transtiretin merupakan faktor kunci dalam mencegah pembentukan amiloid. Faktor-faktor yang memengaruhi stabilitas ini termasuk pH, suhu, dan keberadaan ligan pengikat seperti tiroksin. Penelitian tentang stabilisator molekul kecil menjadi penting untuk terapi pencegahan amiloidosis.

Distribusi pada Spesies Lain

Transtiretin ditemukan pada berbagai spesies vertebrata, termasuk mamalia, burung, dan ikan. Meskipun fungsi dasarnya serupa, ada perbedaan dalam urutan asam amino dan afinitas pengikatan hormon antarspesies. Studi komparatif membantu memahami evolusi protein ini dan relevansinya terhadap kesehatan manusia.

Sejarah Penemuan

Transtiretin pertama kali diidentifikasi pada awal abad ke-20 sebagai “prealbumin” karena bermigrasi lebih cepat daripada albumin pada elektroforesis protein serum. Istilah "transthyretin" diperkenalkan pada tahun 1981 untuk menggambarkan fungsi ganda protein ini dalam transportasi tiroksin dan retinol. Sejak itu, penelitian terus berkembang untuk memahami perannya dalam kesehatan dan penyakit.